抗肿瘤药物(anti-cancer drug)的发展历程可以分为三个时期,如下图所示:
1. 第一代(蓝色框):药物主要通过干扰DNA复制和细胞分裂等;
2. 第二代(绿色框):药物作用于肿瘤生长相关的信号通路中间产物,最常见的有受体和激酶;
3. 第三代(红色框):药物作用于细胞内的一些结构组分(cellular machineries),虽然它们不直接参与DNA复制与细胞分裂,但对于肿瘤的生长、存活至关重要,如染色质修饰(chromatin modifiers)、分子伴侣(chaperones)、蛋白酶体(proteasome)等。
1. 第一代抗肿瘤药物
这些早期的抗癌药物—铂类药物、核苷类似物、长春碱、紫杉醇等,仍然是现今临床使用的绝大部分化疗药物,并且能够成功地治疗如睾丸癌、儿童白血病等癌症,但并非对所有类型的癌症均有效果。
并且这些药物很容易引起癌症复发,且毒性较强、副作用大,也被称为”dirty drugs”。
2. 第二代抗肿瘤药物
得益于肿瘤发病机制研究的发展,在”disease-causing structure”的指导下,人们倾向于寻找靶向性更强的药物。
一些靶点(oncogene addiction)是突变/异常基因的产物,并且对肿瘤发展、存活至关重要;另一些靶点(non-oncogene addiction)对应的基因并未发生改变,但与正常细胞相比,它们在肿瘤细胞中发挥至关重要的角色,如下图所示:
图表 1 第二代抗肿瘤药物—小分子药物
图表 2 第二代抗肿瘤药物—单克隆抗体
1) 小分子药物:红框所示为EGFR-TKI及其耐药机制;
2) 单克隆抗体(monoclonal antibodies);
3) 药物偶联抗体(antibody-drug conjugates, ADCs):与第一代药物相比,靶向性更强;
第二代抗肿瘤药物副作用有所下降,因而也被称为“clean drugs”,然而却很容易产生耐药性,造成肿瘤复发:
3. 第三代抗肿瘤药物
图表 3 第三代抗肿瘤药物已明确&可能的靶点
目前已明确的靶点(红框)有:DNA复制与完整性、有丝分裂器、蛋白质分子伴侣、蛋白酶体;尚待开发的靶点(蓝框)。
图表 4 已投入临床使用的第三代药物
图表 5 尚在试验/开发阶段的第三代药物
在未来,更多的靶向药物以及各种药物之间的协同作用还有待于进一步的探索。
参考文献:
Dobbelstein M , Moll U . Targeting tumour-supportive cellular machineries in anticancer drug development[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014.